【審計(jì)】藥品GMP審計(jì)匯總（gmp審計(jì)流程）
藥品GMP審計(jì)導(dǎo)讀：
本課件根據(jù)國家局審核查驗(yàn)中心（CCD）相關(guān)模版和GMP（2010年修訂）及相關(guān)附錄編制。
一、總論
1. 審計(jì)的目的和意義
2. GMP審計(jì)分類
2.1 內(nèi)審
2.2 外審
2.3 GMP檢查
審計(jì)的目的和意義
1. 目的：
1.1 GMP 313條的符合性
1.2 質(zhì)量管理體系的完整性和是否有效運(yùn)行
2. 意義：
2.1 GMP第2條：藥品質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)。有效的審計(jì)可以證明藥品質(zhì)量管理體系是否有效運(yùn)行。
2.2 GMP第3條、第306條：GMP是藥品質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求。
質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期組織對(duì)企業(yè)進(jìn)行自檢，監(jiān)控GMP的實(shí)施情況，評(píng)估企業(yè)是否符合GMP要求，并提出必要的CAPA措施。
GMP審計(jì)分類
1. 內(nèi)審
1.1 自檢
1.2 藥品質(zhì)量管理體系回顧（管理評(píng)審）
2. 外審
2.1 供應(yīng)商及第三方服務(wù)商如計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和委托檢驗(yàn)審計(jì)
2.2 客戶審計(jì)
2.3 委托生產(chǎn)審計(jì)
3. GMP檢查
3.1 日常監(jiān)督檢查
3.2 專項(xiàng)檢查
3.3 GMP認(rèn)證檢查
3.4 注冊(cè)現(xiàn)場檢查
3.5 飛行檢查
內(nèi)審
自檢的意義：GMP自檢是指制藥企業(yè)內(nèi)部對(duì)藥品生產(chǎn)實(shí)施GMP的檢查，是企業(yè)執(zhí)行GMP的一項(xiàng)重要質(zhì)量活動(dòng)。在ISO中稱為“內(nèi)部審核”、“內(nèi)部審計(jì)”。實(shí)質(zhì)上也是對(duì)企業(yè)完善質(zhì)量管理體系自我檢查，通過GMP自檢，發(fā)現(xiàn)企業(yè)執(zhí)行GMP時(shí)存在的缺陷項(xiàng)目，并通過實(shí)施糾正與預(yù)防措施來進(jìn)一步提高GMP執(zhí)行的持續(xù)性、符合性、有效性；或通過自檢進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)。
GMP明確了自檢應(yīng)涵蓋的范圍：
第三百零七條 自檢應(yīng)當(dāng)有計(jì)劃，對(duì)機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回等項(xiàng)目定期進(jìn)行檢查。
企業(yè)在每次自檢活動(dòng)之前，需要建立檢查明細(xì)，并應(yīng)涵蓋整個(gè)質(zhì)量管理體系要素，為自檢提供檢查依據(jù)并防止遺漏。檢查明細(xì) 的制定可以參考GMP檢查細(xì)則或其他的法律法規(guī)，也可以依據(jù)公司標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。
GMP對(duì)自檢的要求是不斷動(dòng)態(tài)發(fā)展變化的，監(jiān)管部門也通過各種形式（例如審計(jì)模塊）發(fā)布其對(duì)審計(jì)的期望，企業(yè)應(yīng)持續(xù)關(guān)注監(jiān)管部門不斷更新的審計(jì)要求，并根據(jù)企業(yè)的實(shí)際情況進(jìn)行實(shí)施。
自檢的法規(guī)要求
第三百零六條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期組織對(duì)企業(yè)進(jìn)行自檢，監(jiān)控本規(guī)范的實(shí)施情況，評(píng)估企業(yè)是否符合本規(guī)范要求，并提出必要的糾正和預(yù)防措施。
第三百零七條 自檢應(yīng)當(dāng)有計(jì)劃，對(duì)機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回等項(xiàng)目定期進(jìn)行檢查。
第三百零八條 應(yīng)當(dāng)由企業(yè)指定人員進(jìn)行獨(dú)立、系統(tǒng)、全面的自檢，也可由外部人員或?qū)＜疫M(jìn)行獨(dú)立的質(zhì)量審計(jì)。
第三百零九條 自檢應(yīng)當(dāng)有記錄。自檢完成后應(yīng)當(dāng)有自檢報(bào)告，內(nèi)容至少包括自檢過程中觀察到的所有情況、評(píng)價(jià)的結(jié)論以及提出糾正和預(yù)防措施的建議。自檢情況應(yīng)當(dāng)報(bào)告企業(yè)高層管理人員。
法規(guī)要求的關(guān)鍵點(diǎn)在于：
1. 定期進(jìn)行。企業(yè)應(yīng)根據(jù)其質(zhì)量體系各要素運(yùn)行的有效性和符合性的具體情況，確定自檢頻次，一般不應(yīng)該超過一年。如果頻繁發(fā)生重大缺陷，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)自檢程序，或縮短自檢間隔。
2. 符合性。從法規(guī)的角度來說，自檢是要發(fā)現(xiàn)不符合法規(guī)的缺陷。但對(duì)于企業(yè)而言，自檢也要發(fā)現(xiàn)不符合內(nèi)部程序、或發(fā)現(xiàn)影響其運(yùn)行績效的不足。
3. CAPA。對(duì)自檢發(fā)現(xiàn)的缺陷，要采取有效的糾正措施和預(yù)防措施，這也是自檢的目的所在。
4. 計(jì)劃性和全面性。企業(yè)進(jìn)行自檢，要預(yù)先進(jìn)行詳細(xì)的策劃和計(jì)劃，要覆蓋質(zhì)量體系的各個(gè)方面，要有足夠的覆蓋面和深度。一次有效的自檢活動(dòng)，能夠通過自檢中發(fā)現(xiàn)的缺陷，全面評(píng)估質(zhì)量管理體系的真實(shí)運(yùn)行狀態(tài)，并通過采取CAPA使質(zhì)量管理體系運(yùn)行績效提高到一個(gè)新的水平。
5. 獨(dú)立性。自檢人員應(yīng)獨(dú)立地進(jìn)行檢查，自檢人員需經(jīng)過培訓(xùn)、考核、具有一定的經(jīng)驗(yàn)等確認(rèn)過程的資格認(rèn)可，一般情況下，不不能檢查本部門，確保自檢的有效性。
6. 對(duì)自檢過程中的檢查事項(xiàng)要進(jìn)行完整的記錄。以確保能夠通過此記錄可以追溯到發(fā)現(xiàn)的事項(xiàng)。自檢過程中的記錄按質(zhì)量記錄進(jìn)行管理。
自檢的實(shí)施
1. 自檢小組的組成。公司安排經(jīng)過資格確認(rèn)的人員組成，自檢小組可按不同專業(yè)進(jìn)行分工，一般由公司的質(zhì)量負(fù)責(zé)人擔(dān)任組長。
2. 自檢實(shí)施計(jì)劃。自檢實(shí)施計(jì)劃應(yīng)列出將要檢查的要素、審核的內(nèi)容、時(shí)間安排等。
3. 自檢準(zhǔn)備。包括：回顧前次自檢或外部審計(jì)的發(fā)現(xiàn)項(xiàng)、被檢查部門的要素發(fā)布及相關(guān)文件的審核計(jì)劃、熟悉相關(guān)程序和法規(guī)。并撰寫檢查提綱等。
4. 首次會(huì)議。也可以以其他形式，如：通告、郵件等。
5. 現(xiàn)場檢查和文件檢查。自檢人員展開檢查，通過察看現(xiàn)場和審核文件記錄，記錄必要的信息來確認(rèn)缺陷項(xiàng)目。自檢小組內(nèi)部應(yīng)當(dāng)定期或不定期開會(huì)，討論自檢過程中發(fā)現(xiàn)的問題。
6. 末次會(huì)議。會(huì)議上需澄清所有的自檢過程中發(fā)現(xiàn)的缺陷和實(shí)際情況，初步評(píng)估缺陷的等級(jí)，以及相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施。
自檢報(bào)告及后續(xù)管理
GMP第三百零九條 自檢應(yīng)當(dāng)有記錄。自檢完成后應(yīng)當(dāng)有自檢報(bào)告，內(nèi)容至少包括自檢過程中觀察到的所有情況、評(píng)價(jià)的結(jié)論以及提出糾正和預(yù)防措施的建議。自檢情況應(yīng)當(dāng)報(bào)告企業(yè)高層管理人員。
自檢報(bào)告內(nèi)容至少包括：編號(hào)、自檢類型、自檢日期、自檢內(nèi)容、檢查區(qū)域、缺陷描述、整改措施、執(zhí)行人、計(jì)劃完成日期等。
自檢報(bào)告最好經(jīng)過自檢人員和被檢查部門簽字確認(rèn)，并分發(fā)給被檢查部門和相關(guān)部門。
自檢后續(xù)管理：企業(yè)應(yīng)針對(duì)自檢中發(fā)現(xiàn)的缺陷制定相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施，制定責(zé)任人、設(shè)定計(jì)劃完成時(shí)限及目標(biāo)，要建立一個(gè)有效的追蹤程序，追蹤糾正和預(yù)防措施的執(zhí)行。
自檢的文件管理
自檢活動(dòng)中所產(chǎn)生的文件，包括：
1. 自檢計(jì)劃
2. 自檢記錄（報(bào)告）
3. 整改要求（報(bào)告）
4. 追蹤確認(rèn)文件（如整改報(bào)告的核實(shí)）等
5. 上述文件均應(yīng)按質(zhì)量文件的存檔要求進(jìn)行存檔管理
6. 企業(yè)的自檢程序中應(yīng)定義自檢活動(dòng)的記錄和報(bào)告的保存時(shí)限以及自檢文件的編號(hào)規(guī)則，便于追溯和檔案管理。
藥品質(zhì)量管理體系回顧（管理評(píng)審）
質(zhì)量控制體系（產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)要素）：如人、機(jī)、料、環(huán)、法、測(cè)（校準(zhǔn)與QC室）
質(zhì)量保證體系：
A. 物料和產(chǎn)品的放行
B. 持續(xù)穩(wěn)定性考察
C. 變更控制
D. 偏差處理
E. 糾正和預(yù)防措施（CAPA）
F. 供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn)
G. 產(chǎn)品質(zhì)量回顧（產(chǎn)品審計(jì)）
I. 投訴與不良反應(yīng)
J. 委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)
K. 產(chǎn)品發(fā)運(yùn)和召回
L. 自檢
內(nèi)審的方法
組成審計(jì)小組，并對(duì)審計(jì)小組成員定期進(jìn)行培訓(xùn)，必要時(shí)對(duì)小組成員名單不定期進(jìn)行更新，嚴(yán)格按照GMP法規(guī)和公司質(zhì)量管理手冊(cè)進(jìn)行審計(jì)。
對(duì)審計(jì)記錄（結(jié)果）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取必要的CAPA，如：
1. 偏差處理
2. 變更
3. OOS/OOT
4. 再驗(yàn)證/再確認(rèn)
5. 必要的文件修訂和培訓(xùn)
6. 預(yù)防措施
外審
供應(yīng)商的審計(jì)（原輔料供應(yīng)商、內(nèi)包材供應(yīng)商）
PS：嚴(yán)格按照GMP要求和公司相關(guān)管理規(guī)程進(jìn)行審計(jì)，特別要注意審計(jì)計(jì)劃、審計(jì)小組成員職責(zé)的培訓(xùn)，確保審計(jì)工作規(guī)范、有效！
審計(jì)重點(diǎn)：供應(yīng)商清單、供應(yīng)商、質(zhì)量協(xié)議、供應(yīng)商的確認(rèn)流程、供應(yīng)商審計(jì)、供應(yīng)商提供的物料質(zhì)量的年度回顧。
第三方服務(wù)商如計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和委托檢驗(yàn)審計(jì)：
PS：重點(diǎn)注意數(shù)據(jù)可靠性的審計(jì)，確保數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠，同時(shí)關(guān)注其檢驗(yàn)?zāi)芰Γ?/p>
客戶審計(jì)：
一般是由外來客戶對(duì)本公司審計(jì)，重點(diǎn)注意本公司質(zhì)量管理體系的建設(shè)和及時(shí)、足量供貨，同時(shí)做好相應(yīng)的售后服務(wù)。
委托生產(chǎn)審計(jì)要點(diǎn)
1. 委托生產(chǎn)合同，明確各方職責(zé)和技術(shù)要求（原則1）
2. 委托生產(chǎn)任何的變更，均應(yīng)當(dāng)符合生產(chǎn)許可和注冊(cè)的相關(guān)要求（原則2）
3. 現(xiàn)場考核生產(chǎn)條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況，確認(rèn)生產(chǎn)能力和符合GMP
4. 技術(shù)轉(zhuǎn)移文件
5. 生產(chǎn)全過程監(jiān)控和督導(dǎo)
6. 物料和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的符合性（必要時(shí)進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)和檢驗(yàn)方法的確認(rèn)或驗(yàn)證）
7. 受托方的生產(chǎn)條件和質(zhì)量保證體系的建設(shè)情況
8. 產(chǎn)品的放行與發(fā)貨
9. 共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)
10. 物料和在產(chǎn)品的物料平衡
11. 物料和成品的帳卡物管理以及流向追蹤
GMP檢查
日常監(jiān)督檢查：
按照GMP條款或檢查組的檢查方案進(jìn)行檢查。
重點(diǎn)關(guān)注：人員和組織機(jī)構(gòu)、物料管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制室、文件管理、確認(rèn)和驗(yàn)證、偏差和變更管理等方面。
特別注意：
（1）物料的帳卡物和物料平衡
（2）記錄的真實(shí)性
（3）數(shù)據(jù)可靠性
（4）確認(rèn)和驗(yàn)證
（5）變更管理是否合理、合規(guī)（是否進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）
（6）自檢
專項(xiàng)檢查
按照特定的檢查項(xiàng)目、檢查目的展開檢查。
特別注意：
（1）涉及相關(guān)內(nèi)容的檢查（延伸檢查）
（2）質(zhì)量管理體系是否健全并且有效運(yùn)行
（3）產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制
（4）物料的追溯管理
（5）現(xiàn)場生產(chǎn)管理
（6）化驗(yàn)室管理
（7）GMP特別是相關(guān)附錄的貫徹執(zhí)行情況
GMP認(rèn)證檢查
一般分為：
1. 首次GMP認(rèn)證檢查
2. GMP再認(rèn)證檢查
3. GMP（再）認(rèn)證整改復(fù)查
具體檢查方法：
1、2按照GMP313條和相關(guān)附錄檢查，3按照具體缺陷項(xiàng)目的整改情況逐一核查。
PS：注意不要出現(xiàn)重復(fù)性缺陷和延伸項(xiàng)目缺陷，也可參考本省食品藥品監(jiān)督管理局GMP認(rèn)證辦事指南要求。
注冊(cè)現(xiàn)場檢查
根據(jù)具體品種，重點(diǎn)關(guān)注：
1. 對(duì)（再）注冊(cè)品種生產(chǎn)條件和檢驗(yàn)條件的確認(rèn)
2. 相關(guān)品種的工藝驗(yàn)證和工藝一致性
3.（再）注冊(cè)工藝是否有變更（進(jìn)行說明）
4. 相關(guān)品種的省檢報(bào)告
5.（再）注冊(cè)品種現(xiàn)場動(dòng)態(tài)生產(chǎn)情況核查
6. 質(zhì)量保證和質(zhì)量控制
7. 生產(chǎn)管理
8. 物料和產(chǎn)品管控
飛行檢查
1. 一般是有因檢查
2. 按照國家局和省局相關(guān)飛行檢查方案執(zhí)行
3. 重點(diǎn)關(guān)注：
（1）產(chǎn)品質(zhì)量是否可控
（2）質(zhì)量管理體系是否健全并有效運(yùn)行
（3）生產(chǎn)管理是否有效的防止污染和交叉污染，及混藥
（4）物料管控情況
（5）關(guān)鍵人員的履職能力
（6）數(shù)據(jù)可靠性
來源：網(wǎng)絡(luò)
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